靶向降解致病蛋白的PROTAC技术在抗耐药菌药物研发中的初探

摘要

耐药菌感染已成为全球公共卫生重大威胁，传统抗生素研发路径面临瓶颈。本研究探索靶向蛋白降解技术PROTAC在抗耐药菌药物开发中的可行性，构建针对细菌必需蛋白ClpP与DnaK的双功能嵌合分子，通过体外泛素-蛋白酶体系统模拟、细菌细胞内靶蛋白降解动力学测定及最小抑菌浓度（MIC）评估，验证其选择性降解能力与抗菌活性。结果表明，优化后的PROTAC分子可在2小时内实现目标蛋白>70%的特异性清除，对多重耐药铜绿假单胞菌临床分离株MIC达0.38 μg/mL，显著优于母体抑制剂；且未观察到哺乳动物细胞毒性。本工作首次建立适用于原核系统的PROTAC理性设计框架，为突破耐药困境提供新范式。